Desenvolvimento de um Modelo Preditivo para a Atividade Inibitória de Tiazolopiridinil-ureias sobre a Subunidade B da DNA Girase de Micobactérias por Meio de Descritores Moleculares

Resumo

O aumento da incidência de casos de tuberculose resistente nos últimos anos tem estimulado a busca de novos candidatos a fármacos capazes de agir sobre novos alvos moleculares. O bacilo causador da tuberculose, Mycobacterium tuberculosis (MTB), possui uma única topoisomerase do tipo II, a DNA girase, responsável por manter a topologia do DNA durante a replicação, transcrição e recombinação. Umas das subunidades da DNA girase, a subunidade B (GyrB), realiza a hidrólise do ATP (atividade ATPase). Neste trabalho foram desenvolvidos modelos de correlação entre dados de atividade de inibidores conhecidos da GyrB de micobactérias com descritores moleculares obtidos através de cálculos de modelagem molecular. Para atingir esse objetivo, foram combinados métodos de docagem molecular, de cálculos semi-empíricos e de regressão linear múltipla para se construir modelos de predição de atividade antimicobateriana (pIC₅₀) para séries de tiazolopiridinil-uréias com ação inibitória sobre a GyrB. A validação interna dos modelos foi realizada através do método de validação cruzada Leave-One-Out (LOO). Os resultados da validação cruzada foram expressos pelo coeficiente de correlação da validação cruzada (Q²) e pelo desvio-padrão da validação cruzada (S_PRESS). As estatísticas de previsão do modelo são expressas pelo coeficiente de correlação múltipla R²_ext e pela raiz quadrada média do erro de previsão (RMSEP). Modelos com boa qualidade estatística foram obtidos para a série de tiazolopiridinil-uréias.