Identificação de potenciais inibidores do antígeno 85C de Mycobacterium tuberculosis oriundos de fontes naturais por ensaios virtuais

Resumo

A tuberculose, causada pelo Mycobacterium tuberculosis, é uma das infecções mais letais no mundo e, portanto, a busca por novas alternativas terapêuticas é fortemente necessária. Um alvo molecular promissor do agente etiológico para o desenvolvimento de drogas é uma das enzimas mycolyltransferases, o antígeno 85C (Ag85C), visto que ele é crucial para a biossíntese de micolatos, elementos essenciais da parede celular bacteriana. Nesta percepção, o presente trabalho teve como objetivo identificar potenciais inibidores contra o Ag85C de M. tuberculosis por meio de triagem virtual hierarquizada. Para isso, o banco de dados de produtos naturais ZINC15 foi submetido à triagem de similaridade química para selecionar moléculas em um espaço biologicamente relevante. Posteriormente, o acoplamento molecular foi empregado para listar os produtos naturais selecionados na etapa anterior de acordo com sua afinidade com o sítio ativo da enzima. O complexo com a melhor afinidade de ligação foi submetido à simulação de Dinâmica Molecular (DM) com o objetivo de avaliar sua estabilidade mecânica. Entre os 100.095 compostos avaliados, o derivado de isoxazolina ZINC000107283125 foi o melhor classificado (GridScore -84,65 Kcal / mol) e, portanto, foi submetido às simulações por MD. De acordo com a análise do RMSD houve menor flutuação de resíduos proteicos na forma HOLO do que na forma APO, o que indica que ZINC000107283125 foi capaz de estabilizar a estrutura da proteína. As interações intermoleculares (proteína-ligante) observadas foram semelhantes àquelas descritas na literatura, das quais, destacamos a ligação de hidrogênio com Ser125. Portanto, este estudo contribuiu para a busca de novos fármacos mais seletivos e potentes contra o Ag85C